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Morbus ParkinsonBehandlungTrotz intensiver Forschungsarbeit steht noch immer keine Behandlung zur Verfügung, die den Beginn eines Morbus Parkinson Die Behandlung von PD hat sich in den letzten Jahren zwar verändert, die Grundpfeiler sind aber weiterhin:
Zwar war der Forschung zur Verbesserung der Wirksamkeit und zur Begrenzung bzw. Verhinderung der negativen Folgen einer chronischen Behandlung in den letzten Jahren ein gewisser Erfolg beschieden, doch das ideale Mittel, mit dem die degenerative Entwicklung von PD aufgehalten oder gar umgekehrt werden kann, ist immer noch nicht gefunden. Ein kürzlich veröffentlichter Überblick über die PD-Behandlung (Goetz et al., 2002) ergab keine überzeugenden Hinweise auf neuroprotektive Eigenschaften der gegenwärtigen Behandlungen (siehe Tabelle 7). Aus diesem Grund sind die Behandlungsziele – falls möglich – eine Begrenzung der Auswirkungen der motorischen PD-Symptome und die Verhinderung von Komplikationen der chronischen symptomatischen Behandlung. Das übergeordnete Ziel ist aber immer, die Lebensqualität eines PD-Patienten so lange wie irgend möglich zu erhalten. Das Erreichen dieser Ziele verlangt eine Gratwanderung, wobei wichtige Entscheidungen sorgfältig gegeneinander abgewogen werden müssen, insbesondere:
Um die Behandlungsergebnisse zu optimieren, ist die aktive Beteiligung des PD-Patienten und seiner Betreuer an wichtigen Therapieentscheidungen bei der klinischen Behandlung von PD von entscheidender Bedeutung. Demzufolge muss zu allererst das Vertrauen des Patienten gewonnen und ein gutes Verhältnis zu ihm aufgebaut werden, wobei der Patient wiederum die Bedeutung seiner eigenen Beurteilung der Auswirkungen von Behandlung und PD verstehen muss. Die Aufklärung des Patienten spielt also eine wesentliche Rolle, wobei es dem Arzt obliegt, die erforderlichen Informationen bzw. Informationsquellen bereitzustellen. Beginn der aktiven BehandlungDer Beginn der aktiven Behandlung ist genauso entscheidend wie jede andere therapeutische Entscheidung, die im Laufe der Behandlung eines PD-Patienten gefällt wird. Ob eine aktive Behandlung eingeleitet werden soll oder nicht, ist individuell verschieden und hängt von den jeweiligen Umständen, wie Alter und Arbeitsverhältnissen, ab. Genauso wichtig ist in diesem Stadium wie auch im Laufe der gesamten Behandlung, dass der Patient persönlich an allen Entscheidungen beteiligt ist und die Vor- und Nachteile, aber auch die Unsicherheit bei Diagnose und langfristiger Prognose versteht. Die Behandlung des jeweiligen Patienten hängt häufig mehr von einer klinischen Beurteilung als von den Ergebnissen klinischer Tests ab. Eine Unterscheidung in Abhängigkeit von der Altersgruppe wird zwar häufig empfohlen, dabei ist es jedoch wichtiger, das physiologische Alter anstatt des kalendarischen Alters des Patienten zu berücksichtigen. Es liegen keine überzeugenden Beweise dafür vor, dass eine frühe Behandlung, gleichgültig mit welchem Medikament, die Progredienz von PD verlangsamt. Nur wenige Hinweise deuten darauf hin, dass eine Behandlung von Nutzen ist, wenn die Symptome noch keine wesentlichen Auswirkungen auf die Funktionsfähigkeit und Lebensqualität des PD-Patienten haben. So lange keine gegenteiligen Beweise vorliegen, soIlte eine frühe PD wahrscheinlich am besten unbehandelt bleiben, aber regelmäßig untersucht werden. Früher oder später beeinträchtigt PD unausweichlich die Funktionsfähigkeit, was eine symptomatische Behandlung verlangt. Medikamentöse BehandlungLevodopa ist auf Dauer immer noch das Mittel der Wahl bei der Behandlung von PD. Es handelt sich hierbei im Wesentlichen um ein Pro-Drug, das selbst inaktiv ist, aber nach Durchdringen der Blut-Hirn-Schranke zu Dopamin verstoffwechselt wird. Da diese Verstoffwechselung jedoch sehr schnell in der Peripherie stattfindet (First-Pass-Effekt), ist die Menge Levodopa, die das Zentralnervensystem erreicht, deutlich verringert (siehe Abb. 2). Dies und die kurze Halbwertzeit von 60-90 Minuten erschweren eine relativ gleichbleibende, physiologische Versorgung des Corpus striatum mit Dopamin. Abb. 2: Diagramm des Levodopa-Stoffwechsels, sowohl peripher als auch im Zentralnervensystem.Zum Ausgleich der Spitzenwerte, die bei Wiederholungsdosen von Levodopa unvermeidbar sind, stehen drei grundlegende Ansätze zur Verfügung:
Levodopa durchdringt die Darmwand über das Transportsystem aromatischer oder verzweigtkettiger L-Aminosäuren, wonach es in der Peripherie fast vollständig decarboxyliert wird, sodass nur eine sehr geringe Menge die zerebrale Zirkulation erreicht. Man geht davon aus, dass schätzungsweise nur 1 % tatsächlich durch die Blut-Hirn-Schranke in das Corpus striatum gelangt. Folglich wird Levodopa zusammen mit einem peripheren Decarboxylasehemmer, wie Benserazid oder Carbidopa, gegeben, der die periphere Dopa-Decarboxylase hemmt und so die Menge Levodopa erhöht, die durch die Blut-Hirn-Schranke dringt. Der Decarboxylasehemmer bringt zwar mehr Levodopa in Umlauf, der Hauptanteil wird aber weiterhin in der Peripherie (First-Pass-Effekt) über den Catechol-O-methyltransferase (COMT)-Weg abgebaut (siehe Abb. 2). Levodopa ist, wie gesagt, immer noch das wirksamste Behandlungsmittel zur Beherrschung der motorischen PD-Symptome; bei allen Patienten besteht jedoch auf Dauer das Risiko von Komplikationen. Deswegen sollten Patienten mit PD mit frühem Beginn (EOPD), bei denen ein besonders hohes Risiko von Wirkungsfluktuationen besteht (91 % nach 5 Jahren, 100 % nach 10 Jahren), einen Dopaminagonisten erhalten. Nachstehend sind außerdem andere Möglichkeiten mehr oder weniger in der bevorzugten Reihenfolge angeführt (siehe Tabelle 7). Die Behandlung von juvenilen Patienten sollte nicht mit Levodopa beginnen. Andere Mittel zur Behandlung von PD:
Dopaminagonisten
Studien zum jüngsten Mittel, Ropinirol, liefern überzeugende Beweise für die Verwendung von Dopaminagonisten als Mittel der ersten Wahl bei PD-Patienten. In einer dreijährigen Vergleichsstudie mit Ropinirol und Bromocriptin (Korczyn et al., 1999) beendeten 60 % bzw. 55 % der Patienten die Studie nur mit dem Agonisten, wobei nur jeweils 3 % in jeder Gruppe Dyskinesien entwickelten. Die Ropinirol-Gruppe zeigte am Ende der Studie bessere Ergebnisse bei den Scores des Motor and Activities of Daily Living-Tests. Diese Studien zeigen, dass eine Monotherapie mit einem Dopaminagonisten im Frühstadium von PD praktisch, sicher und wirksam ist und als die beste Behandlungswahl ernsthaft in Erwägung gezogen werden sollte. Die Vorteile der Dopaminagonisten ergeben sich wahrscheinlich aus ihrem kinetischen Profil mit einer typischen Halbwertzeit, die 4- bis 5-mal länger ist als die von Levodopa, was zu einer einheitlicheren Stimulierung der striatalen Rezeptoren führt. Dopaminagonisten haben sich auch bei der Begleittherapie im Spätstadium von PD als erfolgreich erwiesen, da die erforderliche Levodopa-Dosis gesenkt werden kann, die "On"-Zeit verlängert wird und Dyskinesien gemindert werden. Ob eine Kombinationstherapie mit niedrig dosiertem Levodopa und einem Dopaminagonisten den Beginn von Behandlungskomplikationen weiter verzögern kann, steht jedoch noch nicht fest. Es sei auch bemerkt, dass subkutan oder mittels Infusionspumpe verabreichtes Apomorphin zur Behandlung plötzlicher "Offs" insbesondere im Spätstadium der Krankheit verwendet werden kann. Apomorphin ist jedoch nicht bei der initialen Therapie zu empfehlen. Monoaminoxidase-B-Hemmer Folglich ist der Einsatz von Selegilin als Monotherapie – wie Amantadin – auf jüngere Patienten im Frühstadium der Krankheit ohne funktionshemmende Symptome beschränkt. Hohe Dosen (>30 mg/Tag) müssen vermieden werden, da eine MAO-A-Folgehemmung Wechselwirkungen mit der Nahrung und eine hypertensive Krise ("Tyramin-Effekt") hervorrufen kann. Die empfohlene Standarddosis liegt bei 5–10 mg/Tag und wird bevorzugt morgens eingenommen, um Schlafstörungen MAO-B-Hemmer sind als Begleittherapie in Verbindung mit Levodopa nützlich, da sie die umfassende periphere Verstoffwechselung von Levodopa wirksam hemmen und somit eine therapeutische Wirkung mit niedrigeren Levodopa-Dosen ermöglichen. Amantadin Bei Patienten mit milden PD-Symptomen kann Amantadin alleine die Symptome lindern, es gilt auch als gute Begleittherapie zu Levodopa im Spätstadium der Krankheit. Die Wirkung ist mäßig, die Kardinalsymptome werden jedoch unterdrückt und Dyskinesien verringert. Anticholinergika Catechol-O-methyltransferase-Hemmer Ein zweiter Ansatz zur Verlängerung der Wirkdauer von Levodopa ist die Entwicklung von Retardformen mit Levodopa und Dopa-Decarboxylase. In einer 5-jährigen Vergleichsstudie hat sich die Retardform als genauso sicher und wirksam erwiesen wie die Standardformulierung (Koller et al., 1999). Bei den Activities of Daily Living Scores der UPDRS schnitt die Retardform besser ab. Fortgesetzte BehandlungNach Beginn der Behandlung sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen erforderlich, um die Therapie optimal einzustellen. Zahlreiche PD-Patienten sind in der Lage, ihre Therapie selbst so anzupassen, dass diese der jeweiligen Situation am besten gerecht wird. Wann immer möglich sollte der Patient zu dieser Beteiligung an der Behandlung angehalten werden. Komplikationen während der BehandlungAngesichts der unaufhaltsamen Progression von PD ist das Auftreten von Komplikationen unvermeidlich. Dazu gehören:
Wirkungsfluktuationen "Wearing-off" Diese am häufigsten auftretende Wirkungsschwankung manifestiert sich in einem Nachlassen der Wirkung nach jeder Levodopa-Dosis. "Wearing-off" ist ein regelmäßig auftretendes, vorhersagbares Phänomen, das mit der Degeneration des nigrostriatalen Systems zusammenhängt und das Ausmaß des Verlustes im nigrostriatalen Dopaminsystem widerspiegelt. "On/Off" Im Laufe der Zeit können die relativ vorhersagbaren "Wearing-off"-Fluktuationen mit zunehmender neuronaler Degeneration durch das plötzlich und unvorhersehbare auftretende "On/Off"-Phänomen, einem abrupten, nicht vorhersagbaren Wechsel zwischen den Stadien "On" und "Off" mit begleitenden Dyskinesien, abgelöst werden. In diesen Phasen können PD-Patienten sensorische, psychiatrische oder vegetative Symptome zeigen. Zu den Beschwerden gehören Schmerzen, Parästhesien, Schwitzen, Verstopfung oder Kurzatmigkeit, im Allgemeinen während der "Off"-Phasen. "On/Off"-Fluktuationen scheinen mit einer niedrigen Dyskinesieschwelle in Zusammenhang zu stehen. Der Umgang mit motorischen Fluktuationen kann ein sorgfältiges Abstimmen von Dosierschema, Dosierung und Medikamenten verlangen. Ziel der Behandlung ist eine Maximierung der Wirkung, ohne dabei jedoch über das Ziel hinauszuschießen – ein nicht einfaches Unterfangen. Wenn die Halbwertzeit bei diesen Fluktuationen eine Rolle spielt, können sie mit Hilfe einer begleitenden Therapie mit einem Dopaminagonisten unter Kontrolle gebracht werden. Die Einstellung der relativen Dosierung von Agonist und Levodopa sollte eine optimale Wirkung bei akzeptabler Verträglichkeit ermöglichen. COMT-Hemmer bzw. Selegilin können sich bei der Unterdrückung von "Wearing-off"-Effekten ebenfalls als nützlich erweisen. Orthostatische Hypotension Ist das Problem jedoch schwerwiegend, kann ein Arzneimittel zum Anheben des Blutdrucks eingesetzt werden, was jedoch bei älteren PD-Patienten problematische Nebenwirkungen wie Ödeme, Symptome einer Herzinsuffizienz oder Hypertension in Rückenlage hervorrufen kann. Der periphere Dopaminblocker Domperidon hat offenbar eine positive Wirkung auf die orthostatische Hypotension von PD-Patienten. Gastrointestinale Probleme Übelkeit ist eine unerwünschte Wirkung aller dopaminergen Mittel. Hier kann die Einnahme von Levodopa in Verbindung mit einer Mahlzeit Abhilfe schaffen, aber auch zu einem Versagen des Medikaments führen, wenn die Resorption zu sehr herabgesetzt wird. Domperidon hat sich bei PD-Patienten auch gegen Übelkeit als sehr wirksam erwiesen. Dyskinesien Durch Levodopa induzierte Dyskinesien können in drei Hauptklassen unterteilt werden:
Dyskinesien können durch eine geringfügige Senkung der Levodopa-Dosis und die zusätzliche Gabe eines Dopaminagonisten zur Erhaltung der Bewegungssteuerung gebessert werden. Auch Amantadin kann bei der Minderung von Dyskinesien und Bewegungsfluktuationen nützlich sein. Biphasische Dyskinesien können mit sehr kleinen Dosisintervallen behandelt werden, die in einigen Fällen nur mit Hilfe von (selbst gemachten) flüssigen Levodopa-Präparaten oder der Infusion von Levodopa oder Dopaminagonisten, wie Lisurid und Apomorphin, erreicht werden. Auch ein operativer Eingriff (Globus pallidus und subthalamischer Nukleus) kann sich als erfolgreich erweisen. Versagen des Medikaments Freezing Haltungsinstabilität Gangstörungen Nichtmedikamentöse BehandlungNichtmedikamentöse Interventionen können Fähigkeitsstörungen verringern und die Lebensqualität von PD-Patienten und deren Betreuern verbessern. Diese Interventionen sind vorzugsweise Teil eines integrierten Behandlungsprogramms eines Teams aus mehreren Spezialisten:
Operativer Eingriff
Zukünftige MöglichkeitenAlle derzeit verfügbaren Interventionen sind auf die Linderung der Symptome ausgerichtet. Verhinderung, Anhalten und gar Umkehr der PD-Progression sind jedoch Gegenstand intensiver Forschungsanstrengungen. Neueste symptomatische Behandlungsformen
Neuroprotektionsmittel
Zellimplantate Zellregeneration Gentherapie |
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