Morbus Parkinson

Ätiologie

Pathologie

Es ist noch unbekannt, wie lange die vorsymptomatische Phase des Morbus Parkinson  dauert, die Extrapolation von Untersuchungen anhand von Gehirnscans legt jedoch einen Zeitraum von 3–5 Jahren nahe. Tremor , häufig ein frühes Anzeichen, tritt jedoch nur in 75 % aller Fälle auf und kann vorübergehend sein. PD mit Tremor als Kardinalsymptom kann früher erkannt werden als akinetische oder Rigorformen.

Zu den pathologischen Veränderungen bei PD gehört ein fortschreitender Verlust von dopaminergen Neuronen  in der Substantia nigra  und deren Fortsätzen zum Corpus striatum, wobei die Fortsätze zum Putamen stärker betroffen sind als die zum Nucleus caudatus. Die Zellen im Corpus striatum werden dabei weder zerstört noch beschädigt.

Bei Störungen vom Typ Parkinson-Plus (PD-Plus) sind auch die Zellen im Corpus striatum betroffen. Darüber hinaus kommt es, abhängig von der Art der PD-Plus-Störung, zu Verlusten von Fortsätzen aus der Substantia nigra zu verschiedenen Gehirnstrukturen, wie Putamen, Nucleus caudatus, Pons , Hirnstamm  usw.

Die neurologischen Schäden bei PD- und PD-Plus-Störungen können nur postmortal festgestellt werden. Dank der technischen Fortschritte bei der Single-Photon-Emissionscomputertomographie (SPECT) und der Positronenemissionstomographie (PET) in Kombination mit der richtigen Isotopenwahl und dem erforderlichen Fachwissen bei der Deutung kann dopaminerge Aktivität im Corpus striatum auch zunehmend in vivo erkannt werden, sodass eine Differenzierung zwischen PD- und PD-Plus-Störungen immer besser möglich ist. Die Technologie und das Fachwissen sind jedoch teuer und nicht allgemein zugänglich.

PD-Plus-Störungen weisen dieselben Symptome wie das Parkinson-Syndrom auf, sie werden jedoch häufig von Symptomen begleitet, die bei PD nur selten oder überhaupt nicht vorkommen. Diese Störungen können durch eine Autopsie von PD und anderen PD-Plus-Störungen unterschieden werden. In vivo ist eine Unterscheidung von PD durch eine hochgradig unterschiedliche und im Allgemeinen geringe Reaktion auf Levodopa und Dopaminagonisten möglich. Die meisten PD-Patienten mit pathologisch bestätigter PD reagieren mittelgut bis hervorragend auf Levodopa, wohingegen beinahe ein Drittel aller Patienten mit der PD-Plus-Störung progressive supranukleäre Blick nur unvollständig auf L-Dopa reagieren. Bei der PD-Plus-Störung Multisystematrophie kann das Ansprechen auf Levodopa anfänglich hoch sein und über einen längeren Zeitraum aufrechterhalten werden.

Die postmortale Untersuchung von Zellen der Substantia nigra von PD-Patienten zeigt Lewy-Körper im Zytoplasma der meisten absterbenden Zellen. Unter dem Mikroskop ist zu erkennen, dass die Zellen praktisch voller Lewy-Körper sind. Ursprung, Zusammensetzung und die genaue Bedeutung der Lewy-Körper sind noch immer ungeklärt, bekannt ist jedoch, dass sie ein Strukturprotein aus alpha-Synuclein und Ubiquitin enthalten. Mehr Wissen über Lewy-Körper kann u. U. zu einem besseren Verständnis von PD beitragen.

Pathogenese

Einige Ursachen des Parkinson-Syndroms sind inzwischen wohl bekannt, siehe Tabelle 4, unbekannt ist jedoch weiterhin der eigentliche Ursprung der Krankheit. Zu den Hypothesen zum Ursprung von PD gehören:

• PD ist eine beschleunigte Form des Alterns
• Eines der Hauptrisiken bei PD ist eine genetische Veranlagung
• PD wird durch Kontakt des Gehirns mit bestimmten Toxinen verursacht
• PD wird durch akute oder chronische Exposition zu bisher nicht identifizierten Umweltstressoren verursacht, die entweder direkt auf das Gehirn einwirken oder schädigende endogene Prozesse induzieren

Beschleunigtes Altern
Postmortal ist die Gegenwart von Lewy-Körpern in der Substantia nigra von Gehirnen ein typisches Zeichen, das bisweilen aber auch in Gehirnen von Menschen ohne offensichtliche PD gefunden wird. Es wurde deswegen als Erklärung vorgeschlagen, dass PD-Patienten einen beschleunigten Alterungsprozess erleben (Adams et al., 1997).

In Gehirnen von über 80-jährigen Toten ohne PD wurde ein Verlust von ungefähr 50 % der Pigmentzellen der Substantia nigra beobachtet, in den Gehirnen verstorbener gleichaltriger PD-Patienten betrug der Verlust etwa 85 %.

Außerdem unterscheiden sich die Muster des Neuronenverlusts in normal gealterten und PD-Gehirnen: Bei PD treten die Verluste hauptsächlich in den ventralen Bereichen, bei normaler Alterung in den dorsalen Bereichen der Substantia nigra auf (Gibb und Lees, 1994).

Da sich normal gealterte Gehirne und PD-Gehirne hinsichtlich Ort und Geschwindigkeit des Neuronenverlustes unterscheiden, ist es eher unwahrscheinlich, dass PD einfach eine Beschleunigung des normalen Alterungsprozesses darstellt. Es steht jedoch außer Zweifel, dass das Risiko von PD mit zunehmendem Alter ansteigt.

Genetik
Die Beweise für ein genetisch bedingtes Risiko, an PD zu erkranken, sind überzeugend. So tritt die Krankheit bei Verwandten ersten Grades von PD-Patienten 2- bis 3-mal häufiger auf (Gasser, 1998). Schrag et al. stellten fest, dass die Hälfte der 10 untersuchten Patienten mit juveniler PD Verwandte ersten Grades mit PD hatten (Schrag et al., 1998). PET-Studien von ein- und zweieiigen Zwillingen zeigen eine große Ähnlichkeit subklinischer Störungen der Substantia nigra bei eineiigen Zwillingen (Piccini et al., 1999).

Die umfassende US-Zwillingsstudie unter Kriegsveteranen des 2. Weltkriegs ergab ein ungefähr 50%iges Risiko einer genetischen Ursache für PD mit frühem Krankheitsbeginn (EOPD). EOPD-Patienten haben mit hoher Wahrscheinlichkeit einen ausgeprägten monogenen Faktor. Bei diesen Patienten zeigt der Subtyp PARKIN+ einen besonders günstigen Verlauf, wohingegen andere Formen genetisch bedingter PD weniger hoffnungsvoll verlaufen.

Daten aus Island lassen vermuten, dass das PD-Risiko unter Geschwistern eines PD-Patienten im Alter von 60 Jahren 6-mal und im Alter von 70 Jahren 12-mal höher sein kann als normal. Bei einigen Verwandten wurden auch spezifische genetische Veränderungen festgestellt, die ein hohes PD-Risiko bergen, doch in den allermeisten Fällen ist die Ursache idiopathisch (National Parkinson’s Foundation, 2002). Mit Hilfe weiterer intensiver Forschungsanstrengungen können die Ursachen von PD letztendlich wohl erkannt und somit Mittel zur Verlangsamung oder Verhinderung seiner Progression gefunden werden. Eine solche Lösung liegt jedoch noch in weiter Ferne.

Toxine
Das MPP+-Ion, ein Metabolit von MPTP nach der Oxidation durch Monoaminoxidase-B, ist für melaninpigmentierte Neuronen, wie die in der Substantia nigra, hoch toxisch. Ein Kontakt mit diesem Toxin führt zu einer Form von PD, die symptomatisch praktisch nicht von idiopathischer PD zu unterscheiden ist, sich aber histologisch von diesem auf Grund der fehlenden typischen Lewy-Körper unterscheidet. Dieses Toxin wird verwendet, um in Primaten ein genaues Modell der humanen idiopathischen PD hervorzurufen.

Andere Toxine, die das Parkinson-Syndrom verursachen können, sind in Tabelle 4 angeführt. Diese Toxine beschädigen jedoch im Gegensatz zu MPP+ nicht die Substantia nigra, sondern den Globus pallidus. Das jüngste, mit der PD-Pathogenese verknüpfte Toxin ist Rotenon, das wie MPP+ zum Neuronenuntergang in der Substantia nigra führt.

Endogene Mechanismen
Die Autopsie von PD-Gehirnen zeigt drei wesentliche Veränderungen der Substantia nigra:

• Anzeichen von oxidativem Stress und Mangel an reduziertem Glutathion
• Hoher Gehalt an Gesamteisen mit herabgesetzter Ferritin-Speicherung
• Mangel an mitochondrialem Komplex I

Die "Oxidative Stress"-Hypothese

Oxidativer Stress tritt immer dann auf, wenn der Körper mehr freie Radikale produziert als er abbauen kann. Die wichtigsten freien Radikale sind:

• Superoxidanionradikal
• Wasserstoffperoxid
• Hydroxylradikal
• Stickstoffmonoxid
• Chinin

Superoxid lässt sich durch Enzyme wie Superoxiddismutase, Catalase and Glutathionperoxidase einfach zu Wasserstoffperoxid, Sauerstoff und Wasser reduzieren. Wasserstoffperoxid selbst ist zwar nicht sehr reaktiv, durch dessen Reaktion mit Metallen wie Kupfer und Eisen werden jedoch die hoch toxischen Hydroxylradikale gebildet, die praktisch jedes biologische Molekül angreifen können.

Das Gehirn ist besonders anfällig für oxidativen Stress. Mitwirkende Faktoren im Gehirn:

• Hoher Energiebedarf
• Hoher Sauerstoffverbrauch
• Reich an mehrfach ungesättigten Fettsäuren
• Hoher Gehalt an Übergangsmetallen (z. B. Eisen, Kupfer)
• Relativ geringe Antioxidansabwehr

Interessant ist in diesem Zusammenhang auch, dass bei der Oxidation von Dopamin Chinine, Wasserstoffperoxid und freie Radikale gebildet werden, die normalerweise durch Vitamin E und Glutathionperoxidase abgebaut werden. Dieser Mechanismus fällt nicht in den Rahmen dieser Besprechung, aber es ist nicht auszuschließen, dass eine Behandlung mit Levodopa den oxidativen Stress des Gehirns weiter erhöhen könnte; in vivo wurde dies bisher jedoch nicht nachgewiesen.

Die Vorstellung, dass freie Radikale den Zellenuntergang fördern, wurde dadurch bestätigt, dass Neuronenzellkulturen Bedingungen ausgesetzt wurden, die für Störungen wie PD oder die Alzheimer-Krankheit (AD), d. h. Krankheiten mit Neuronentod durch Zellenuntergang, kennzeichnend sind. Das sind zum Beispiel:

• Glutathion-Mangel
• Chronische Hemmung von Superoxiddismutase
• Beta-Amyloid-Fragmente
• Ischämie
• Dopamin

Es liegen zwar zahlreiche Indizien dafür vor, dass oxidativer Stress die Ursache für die pathologischen Veränderungen von PD sein kann, aber auch die gegenteiligen Hinweise sind nicht unbedeutend. So wurden in der Praxis keine Merkmale einer neuronalen Degeneration gefunden, die laut der "Oxidative Stress"-Hypothese vorhanden sein sollten. Am wahrscheinlichsten ist, dass die Ursache von PD multifaktoriell ist, wobei neben bisher unbekannten Faktoren mehrere der bereits identifizierten Risikofaktoren eine Rolle spielen.