Bipolare Störung

Ätiologie

Abläufe im Gehirn

Die beiden wichtigsten neuroanatomischen Regelkreise der Stimmungsregulation:

• Der limbisch-thalamisch-kortikale Regelkreis
• Der limbisch-striatal-pallidal-kortikale Regelkreis

Aus einer Dysfunktion in jeder der Gehirnregionen dieser stimmungsregulierenden Regelkreise kann sich eine affektive Störung entwickeln. Es ist jedoch noch nicht geklärt, ob eine Störung dieser Regionen den Ausbruch einer affektiven Störung verursacht oder ob sie im Verlauf der Krankheit dazu kommt. Es ist nicht auszuschließen, dass eine Abnormalität in diesen Regelkreisen eine gewisse biologische Empfänglichkeit darstellt, die in Verbindung mit Umweltfaktoren affektive Störungen verursachen kann (Soares & Mann, 1997).

Zu den wichtigsten, an einer bipolaren Störung beteiligten Regionen gehören der Frontallappen und der Temporallappen des Prosencephalons, der präfrontale Cortex, die Stammganglien  und Teile des limbischen Systems. Auch der Hippocampus  kann bei der bipolaren Störung eine Rolle spielen, da Strukturveränderungen in dieser Region des Gehirns bei einigen Patienten mit bipolarer Störung in Verbindung gebracht wurden. Der Cortex cerebri  ist an Gedankenprozessen beteiligt, weswegen Veränderungen in diesem Teil des Prosencephalons für die negativen Gedanken der depressiven Episoden einer bipolaren Störung verantwortlich sind.

In mit Hilfe struktureller Bildgebung durchgeführten Studien wurde kürzlich eine neuroanatomische Grundlage für die bipolare Störung nachgewiesen (Manji & Lenox, 2000). Obwohl diese Ergebnisse keine so hohe Übereinstimmung zeigen wie bei der Schizophrenie, zeigen sie doch eine Verminderung des gesamten Hirnvolumens. Genauer gesagt handelt es sich hierbei um eine Vergrößerung des dritten und des Seitenventrikels und um eine Volumenminderung der grauen Substanz in Teilen des medialen und orbitalen präfrontalen Cortex, des ventralen Corpus striatum und des mesoisotemporalen Cortex. Während einer Depression sind auch die Stoffwechselrate und die Durchblutung dieser Regionen gestört. Das geringere Gehirnvolumen ist teilweise auf einen Rückgang der Neuronen  und Gliazellen  in Schicht II und III des Prosencephalons depressiver Patienten zurückzuführen. Diese beiden Schichten haben nachweislich eine große Bedeutung bei bipolaren Störungen (Manji & Lenox, 2000).

Biochemie

Neurotransmitter , insbesondere die Monoamine (Noradrenalin, Serotonin und Dopamin) und Acetylcholin, tragen ebenfalls zur Ätiologie affektiver Störungen bei. Zwar besagten die ersten, stark vereinfachten Theorien, dass während einer manischen Episode ein Überschuss an Neurotransmittern und während einer Depression ein Mangel auftritt, dies entspricht jedoch nicht den Tatsachen. Richtig ist, dass die Wirksamkeit der Zellfunktionen während der Modifizierung und der Steuerung von Neurotransmittern die Grundlage für die Pathoätiologie affektiver Störungen bildet.

Das cholinerge System

In den Erythrozyten bipolarer Patienten wurden abnorm niedrige Cholinspiegel festgestellt, was Wissenschaftler zu der Annahme veranlasste, dass ein Ungleichgewicht zwischen der cholinergen und der catecholaminergen Aktivität ein wichtiger Faktor der Pathophysiologie bipolarer Störungen ist. Weitere Hinweise auf eine Beteiligung des cholinergen Systems an der bipolaren Störung sind die antimanischen Eigenschaften cholinerger Agonisten und die Modulation manischer Symptome durch den Cholinesterase-Hemmer Physostigmin (Manji & Lenox, 2000; Muller-Oerlinghausen et al., 2002).

Das monoamine System

Die Monoamin-Hypothese der Depression besagt, dass Depression durch unzureichende Konzentrationen der Monoamine Noradrenalin, Serotonin bzw. Dopamin im Zentralnervensystem verursacht wird (Schildkraut, 1965). Dieses simplistische Modell vermittelt zwar kein Verständnis der Pathoätiologie affektiver Störungen, sein Wert liegt jedoch darin, dass damit dem Patienten die biochemische Grundlage affektiver Dysfunktionen erklärt werden kann.

Studienberichten zufolge sinken die Plasmawerte für Noradrenalin bei bipolar depressiven Patienten auf normale Ruhewerte (Manji & Lenox, 2000). Bei manischen Patienten lassen die erhöhte Konzentration an Noradrenalin und dem Noradrenalin-Metabolit 3-Methoxy-4-hydroxyphenylglycol (MHPG) im Urin und der zerebrospinalen Flüssigkeit vermuten, dass die Produktion von Noradrenalin und MHPG während einer manischen Episode höher ist als während einer depressiven und dass bei einer unipolaren Depression höhere Werte verzeichnet werden als bei einer bipolaren (Manji & Lenox, 2000). Wissenschaftler berichten auch, dass eine veränderte Empfindlichkeit der a₂- und b₂-adrenergen Rezeptoren bei der Ätiologie affektiver Störungen eine Rolle spielen kann, möglicherweise auf Grund einer erhöhten a₂-Autorezeptoraktivität mit anschließendem Rückgang der Noradrenalin-Ausschüttung (Delgado, 2000; Manji & Lenox, 2000). Bei depressiven Suizidopfern wurde außerdem eine Erhöhung der Dichte und Affinität der a₂-Rezeptoren im Hypothalamus , dem Corpus amygdaloideum , dem Hippocampus und dem Kleinhirn  festgestellt (Delgado, 2000).

Wesentliche Hinweise darauf, dass Serotonin bei der bipolaren Störung eine Rolle spielt, stammen aus der Untersuchung der Serotonin-Rezeptoren betroffener Patienten. In mehreren Studien konnte ein Anstieg der Dichte von Serotonin-2-Rezeptoren in den Thrombozyten und dem Gehirn depressiver Patienten verzeichnet werden. Dieser Anstieg kann u. U. auf eine adaptive Upregulation als Reaktion auf den niedrigen Gehalt an synaptischem Serotonin zurückgeführt werden. In einigen Bereichen des Gehirns depressiver Patienten, insbesondere denen mit bipolarer Störung, wurde auch ein Anstieg der Dichte der Serotonin-1A-Rezeptoren verzeichnet (Delgado, 2000; Manji & Lenox, 2000).

Studien über Serotonin und den Serotonin-Stoffwechsel haben eine geringere Konzentration des Serotonin-Metaboliten 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) bei Patienten mit bipolarer Störung ergeben, insbesondere bei aggressiven Patienten und Patienten mit zurückliegenden Suizidversuchen. Tryptophan ist eine essentielle Aminosäure, von der die Serotonin-Synthese abhängig ist. Die Verabreichung von Tryptophan an Patienten mit Depressionen kann gelegentlich zu einer Umkehr der therapeutischen Wirkung der Gabe selektiver Serotonin-Wiederaufnahmehemmer und einer Rezidivierung der Depression führen. Schließlich wurden genetische Studien entwickelt, mit denen eine Verbindung zwischen der bipolaren Störung und Polymorphismus beim Serotonin-Transporter und bei Tryptophan-Hydrolase, zwei wichtigen Molekülen in entscheidenden Phasen des Serotonin-Stoffwechsels, untersucht wird (Delgado, 2000; Manji & Lenox, 2000).

Eines der überzeugendsten Argumente für eine Rolle von Dopamin bei der bipolaren Störung ist die entscheidende Bedeutung von Dopamin im Belohnungs- bzw. Antriebs-/Motivationssystem. Motivationsverlust ist ja bekanntermaßen eines der zentralen Merkmale einer Depression. Der einheitlichste biochemische Befund ist die niedrigere Konzentration der Homovanillinsäure (HVA), einem wichtigen Dopamin-Metaboliten, in der zerebrospinalen Flüssigkeit (Manji & Lenox, 2000).

Dass auch Dopamin in der Ätiologie der bipolaren Störung einen Platz hat, wird durch die Rolle der Dopamin-Agonisten bei der Auslösung einer Manie unterstrichen. Es wurde postuliert, dass Dopaminabnormalitäten auch an der Hyperaktivität beteiligt sind, die mit schweren Stadien einer Manie verbunden ist, wohingegen Noradrenalin mit der Hypomanie verbunden ist, wie bei der Bipolar-II-Störung beobachtet (Manji & Lenox, 2000).

Die Hypothalamus-Hypophysen-Nebennieren-Achse (HHN-Achse)

Die HHN-Achse ist eine positive Feedback-Schleife, die den Hypothalamus, die Hypophyse und die Nebennieren umfasst. Die Hormone, die die HHN-Achse steuern, sind Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH), Arginin-Vasopressin (AVP), adrenocorticotropes Hormon(ACTH) und Cortisol. Die HHN-Achse ist an Reaktionen auf Stress beteiligt, Abnormalitäten der Achse werden seit langem mit affektiven Störungen in Verbindung gebracht. Eine erhöhte Aktivität der HHN-Achse ist mit Zuständen gemischter Manie, Depression und klassischen manischen Episoden assoziiert (Manji & Lenox, 2000; Varghese & Sherwood Brown, 1999).

Substanz P (SP)

SP ist ein Neuropeptid, das im gesamten zentralen und peripheren Nervensystem weit verbreitet ist. Es tritt neben Serotonin in den Raphe-Kernen auf, mit Dopamin im Mesencephalon  und im Corpus striatum und mit GABA und Acetylcholin im Cortex. SP hat wichtige neuromodulierende Wirkungen. Beispielsweise regelt SP die Ausschüttung von Acetylcholin im Cortex. Mehrere Beobachtungen lassen den Schluss zu, dass SP auch bei der Ätiologie von affektiven Störungen eine Rolle spielt: So wurden Neuronen mit SP in den Regionen des Gehirns gefunden, die mit der Ätiologie affektiver Störungen in Verbindung gebracht werden. Dazu gehören der Locus coeruleus und das limbische System. Rattenstudien haben gezeigt, dass die chronische Anwendung von trizyklischen Antidepressiva eine Downregulation von SP im limbischen System verursacht. Eine kürzlich abgeschlossene Studie hat sogar ergeben, dass der NK-1-Rezeptorantagonist - der NK-1-Rezeptor ist der Rezeptor  für SP - eine antidepressive und anxiolytische Wirkung hat. Es sind jedoch noch weitere Studien erforderlich, ehe die Rolle von SP bei affektiven Störungen vollständig geklärt ist und ein möglicher therapeutischer Nutzen gefunden wird (Lieb et al., 2002).

Dysfunktion des Impulsweiterleitungssystems

Bis heute ist es in keiner Studie gelungen, eine gemeinsame Wirkung von Antidepressiva bei Monoaminen und deren Rezeptoren festzustellen. Eine neue Hypothese besagt, dass Antidepressiva einen Signalweg modifizieren, der nach der Ausschüttung und anschließenden Rezeptorbindung von Monoamin entsteht (Duman et al., 1997).

Nach der Ausschüttung des Neurotransmitters und dessen Bindung an die postsynaptische Membran wird eine Signaltransduktionskaskade eines zweiten Botenstoffes (second messenger) ausgelöst, die letztendlich die zelluläre Reaktion verursacht. Es handelt sich hierbei um einen hochkomplexen Ablauf, wobei Störungen dieser Second-Messenger-Mechanismen bei der Pathoätiologie bipolarer Störungen genannt werden. Zu den Verbindungen, die an diesen Reaktionen beteiligt sind, gehören zyklisches AMP, Proteinkinasen und Phosphoinositol.

Zyklisches AMP, Proteinkinase A

Es liegen Hinweise auf eine veränderte Post-Rezeptor-Empfindlichkeit im zyklisches AMP (cAMP) erzeugenden System bei affektiven Störungen vor, wobei die Anzahl der Rezeptoren gleich bleibt. Untersuchungen des cAMP/Proteinkinase A (PKA)-Systems haben ergeben, dass die Konzentration von PKA-Regulierungsuntereinheiten im Zytoplasma der Zellen des frontal -, temporal -, okzipital - und Parietallappens, im Kleinhirn und im Thalamus  bei Patienten mit bipolarer Störung deutlich niedriger ist. In anderen Studien wurde eine höhere Konzentration einer durch cAMP stimulierten Phosphorylierung von Rap1, einem Protein in den Thrombozyten von Patienten mit bipolarer Störung gefunden (Manji & Lenox, 2000).

Die Phosphorylierung von Rap1 steht mit intrazellulären Calcium-Signalwegen in Verbindung. Veränderungen der Calcium-Signalgebung sind offenbar an der bipolaren Störung beteiligt; Befunde zeigen immer wieder erhöhte intrazelluläre Calciumkonzentrationen in Thrombozyten, Lymphozyten und neutrophilen Granulozyten bei Patienten mit bipolarer Störung. Calcium ist für die allermeisten intrazellulären Signalwege und bei der Regulierung der Synthese und Ausschüttung von Neurotransmittern von großer Bedeutung. Eine Erklärung der Veränderungen auf diesen Signalwegen könnte für die Behandlung der bipolaren Störung sehr hilfreich sein (Manji & Lenox, 2000).

Neurotrophe Faktoren

Bei Patienten, die mit Antidepressiva behandelt werden, wurde in bestimmten Gehirnregionen eine anhaltende Aktivierung des cAMP-Systems festgestellt. Dies führt zu einer Zunahme der Expression des Transkriptionsfaktors "cAMP Response Element Binding-Protein" (CREB), was wiederum eine erhöhte Expression bestimmter neurotropher Faktoren aus dem Gehirn in den Neuronen des Hippocampus und dem Cortex cerebri verursacht. Bestimmte neurotrophe Faktoren sind für das Überleben und die Funktionstüchtigkeit bestimmter Neuronen unerlässlich. Diese Beobachtungen bilden den Ausgangspunkt einer neuen Hypothese: "Die molekulare und zelluläre Theorie der Depression".

Die molekulare und zelluläre Theorie der Depression besagt, dass eine Atrophie hippocampaler Neuronen und eine Abnahme der das Überleben fördernden neurotrophen Faktoren ursächlich an der Depression beteiligt ist. Jüngste klinische bildgebende Studien stützen diese Annahme, da sie einen Volumenrückgang bestimmter Gehirnstrukturen bei depressiven Patienten zeigen. Die Theorie besagt ebenfalls, dass Antidepressiva die Konzentration für das Überleben entscheidender neurotropher Faktoren über Second-Messenger-Systeme erhöhen (Duman et al., 1997; Duman, 2002).

Phosphoinositol und Proteinkinase C

Mehrere Studien mit bipolaren Patienten zeigten Veränderungen des Phosphoinositol-/Proteinkinase C (PKC)-Signalsystems. Im Rahmen einer dieser Studien wurden signifikant höhere Konzentrationen 4,5-Bisphosphat (PIP₂) in den Thrombozytenmembranen von Patienten nachgewiesen, die sich in der manischen Phase einer bipolaren Störung befanden. Gleichzeitig wurde eine Erhöhung des PIP₂-Spiegels beim Übergang vom ausgeglichenen Stadium zum manischen Stadium festgestellt. Außerdem war die Aktivität der Thrombozyten-PKC während der manischen Episoden einer bipolaren Störung erhöht (Manji & Lenox, 2000).

G-Proteine

In mehreren unabhängigen Studien wurden in Gehirnen von bipolaren Patienten, insbesondere im Frontal-, Temporal- und Okzipitallappen, erhöhte Konzentrationen der stimulierenden Untereinheit (Ga_s) des G-Proteins a gefunden. Andere Studien lassen vermuten, dass auch in den Leukozyten nicht behandelter manischer Patienten und in den mononukleären Leukozyten bipolarer, aber nicht unipolarer Patienten die Anzahl/Aktivität des G-Proteins erhöht ist. Derzeit liegen keine Hinweise darauf vor, dass die erhöhte Konzentration von Ga_s auf Genmutationen zurückzuführen ist; es wurde vorgeschlagen, dass dies durch eine Veränderung jedes der biochemischen Abläufe, die zur Transkription und Translation des Ga_s-Gens führen, verursacht werden kann (Manji & Lenox, 2000).

Genetische Faktoren

Die Ätiologie der bipolaren Störung enthält eine anerkannte genetische Komponente; zahlreiche Familienstudien haben eine höhere Prävalenz der bipolaren Störung bei Angehörigen von Patienten mit bipolarer Störung als bei Angehörigen psychiatrisch gesunder Kontrollen aufgezeigt (Alda, 1997). Das Lebenszeitrisiko einer bipolaren Störung bei Verwandten ersten Grades eines Patienten mit bipolarer Störung beträgt 40–70 % bei eineiigen Zwillingen und 5–10 % bei allen anderen Verwandten ersten Grades (Muller-Oerlinghausen et al., 2002). Einige Hinweise deuten auch darauf hin, dass die Bipolar-I- und -II-Störung genetisch unterschiedliche Subtypen darstellen. Die Rapid Cycling-Form der bipolaren Störung hat aber offenbar keine genetischen Unterschiede zur Form mit dem nicht schnellen Phasenverlauf (Alda, 1997).

Wissenschaftliche Ergebnisse lassen vermuten, dass das Erbmuster der bipolaren Störung komplex ist und nicht mendelt. Die Anfälligkeit für die bipolare Störung wird durch Wechselwirkungen mehrerer Gene und nicht genetischer Faktoren bestimmt, wobei sowohl genomische Prägung, mitochondriale Vererbung als auch Umwelt- und Entwicklungsfaktoren eine Rolle spielen (Muller-Oerlinghausen et al., 2002; NIMH, 2000). Für die genetische Transmission der bipolaren Störungen wurden mehrere Hypothesen aufgestellt, beispielsweise die dominante Vererbung über das X-Chromosom und die Kontinuum-Hypothese von Goldin et al., 1983. Keine dieser Hypothesen kann jedoch haltbar untermauert werden (Alda, 1997).

Molekulargenetische Studien haben mögliche relevante Genorte für die bipolare Störung ermittelt: 18p11, 18q22, 4p16, 21q21 und Xq26. Es wurden bisher jedoch keine spezifischen Gene als Kandidaten für die bipolare Störung identifiziert. Einer der Gründe hierfür ist, dass diese Störung nur schwer von anderen psychiatrischen Störungen zu unterscheiden ist, was zu heterogenen Probandenpopulationen führt. Mögliche Kandidaten sind die Gene für die Serotonin-Transporter und -Rezeptoren, die dopaminergen Rezeptoren, Monoaminoxidase-A, Catechol-O-methyltransferase, Phospholipase C-g1-Isozym und für das Hormon Proenkephalin (Alda, 1997; Muller-Oerlinghausen et al., 2002).